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Oct 03, 2023

Direcionado e inteiro

Volume de Biologia da Comunicação

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 619 (2023) Citar este artigo

Detalhes das métricas

Moçambique é um dos quatro países africanos responsáveis ​​por mais de metade das mortes por malária no mundo, mas pouco se sabe sobre a estrutura genética do parasita naquele país. Realizamos o amplicon de P. falciparum e o sequenciamento do genoma completo em 2.251 amostras de sangue infectadas com malária coletadas em 2015 e 2018 em sete províncias de Moçambique para genotipar marcadores de resistência antimalárica e interrogar a estrutura da população de parasitas usando micro-haplótipos de todo o genoma. Aqui mostramos que os únicos marcadores associados à resistência observados em frequências acima de 5% foram pfmdr1-184F (59%), pfdhfr-51I/59 R/108 N (99%) e pfdhps-437G/540E (89%). A frequência de mutantes quíntuplos pfdhfr/pfdhps associados à resistência à sulfadoxina-pirimetamina aumentou de 80% em 2015 para 89% em 2018 (p < 0,001), com menor heterozigosidade esperada e maior parentesco de micro-haplótipos em torno de mutantes pfdhps do que parasitas de tipo selvagem sugestivos de seleção recente. Os mutantes quíntuplos pfdhfr/pfdhps também aumentaram de 72% no norte para 95% no sul (2018; p < 0,001). Esse gradiente de resistência foi acompanhado por uma concentração de mutações em pfdhps-436 (17%) no norte, um aumento sul-norte na complexidade genética das infecções por P. falciparum (p = 0,001) e uma assinatura de micro-haplótipo de diferenciação regional . A estrutura da população de parasitas identificada aqui oferece informações para orientar intervenções antimaláricas e pesquisas epidemiológicas.

Moçambique está entre os dez países com maior carga de malária no mundo, com uma estimativa de 10,2 milhões de casos em 20211. A transmissão da malária é muito heterogênea no país, com alta carga no norte e baixíssima transmissão no sul, exigindo, portanto, diferentes estratégias para controle efetivo e potencial eliminação2. O tratamento precoce da malária com terapias combinadas à base de artemisinina (ACTs) e o uso de medicamentos antimaláricos para profilaxia e prevenção continuam sendo a chave para o controle da malária e, em última análise, para a eliminação da malária. No entanto, a resistência à artemisinina3 e medicamentos parceiros4, bem como à sulfadoxina-pirimetamina (SP) usada para quimioprevenção5, ameaça o esforço global para reduzir a carga da malária6.

A vigilância da eficácia dos antimaláricos é fundamental para mitigar e gerenciar o risco de resistência aos medicamentos antimaláricos4. A identificação de marcadores moleculares de resistência antimalária levou a abordagens genéticas que podem complementar estudos de eficácia terapêutica que seguem protocolos padronizados6,7 para confirmar a resistência, monitorar tendências e levantar sinais de alerta precoce6. No caso da artemisinina, a resistência parcial (eliminação retardada do parasita) foi associada a mutações na região propulsora pfkelch133,6. Na sub-região do Grande Mekong, o surgimento dessas mutações foi associado a mutações na proteína ribossômica apicoplasta 10 de P. falciparum (pfarps10; PF3D7_1460900), ferrodoxina (pffd, PF3D7_1318100), transportador de resistência à cloroquina (pfcrt; PF3D7_0709000) e resistência a múltiplas drogas 2 ( pfmdr2; PF3D7_1447900) genes8. Recentemente, a mutação pfkelch13 validada R561H foi detectada em Ruanda9 e Tanzânia10, enquanto A675V e C469Y foram associadas a meias-vidas prolongadas de depuração do parasita em Uganda11.

O desenvolvimento de resistência aos medicamentos parceiros do ACT continua a representar um desafio no tratamento da malária4. O aumento da resistência à piperaquina foi associado a uma amplificação gênica de uma seção do cromossomo 14 envolvendo os genes plasmepsina 2 e 312, bem como a polimorfismos de nucleotídeo único em um gene putativo de exonuclease (pfexo, PF3D7_1362500) em isolados de parasitas do Camboja12. Mutações no gene do transportador de resistência a múltiplas drogas 1 (pfmdr1) (N86Y, Y184F e D1246Y) foram associadas, mas não totalmente validadas, com suscetibilidade a múltiplas drogas4,6, incluindo artesunato-amodiaquina e arteméter-lumefantrina13. A mutação K76T em pfcrt, juntamente com diferentes conjuntos de mutações em outros códons (incluindo C72S, M74I, N75E, A220S, Q271E, N326S, I356T e R371I) foi associada à resistência à cloroquina4,6,14. Finalmente, a falha do tratamento clínico com SP tem sido associada às mutações A437G e K540E da dihidropteroato sintase (pfdhps) em combinação com mutações triplas (N51I + C59R + S108N) na diidrofolato redutase (pfdhfr)15. Mutações pfdhps adicionais (S436A/C/F/H e A581G) foram sugeridas para aumentar os níveis de resistência a SP16.